隨著科學技術的不斷進步、替代毒理學研究的快速發展，以及化妝品動物試驗禁令在部分國家和地區的推廣，化妝品安全性評價發生重大變革。“下一代風險評估（Next Generation Risk Assessment，NGRA）”將風險評估從關注毒性終點評價、依賴傳統動物試驗數據，轉變為通過描述關鍵毒性通路擾動特征，利用高通量篩選和預測工具，結合體外檢測方法來評估暴露的過程。NGRA應用于化妝品原料安全性評價，可增強對于毒性產生機制和過程的理解，便于作出更加合理的風險管理決策和早期干預方案。

注重暴露量和體內代謝過程

為尋求一種更加高效、經濟且更科學的化學品風險評估框架，20世紀80年代，美國環境保護署（EPA）提出了NexGen項目。隨后，國際化妝品監管合作組織（ICCR）開始積極探索并推動將NGRA技術用于評估化妝品原料的安全性。2017年至2018年，ICCR陸續發布《化妝品原料安全性評價綜合策略》，系統介紹了NGRA的原則、框架及可使用的評價工具等。

NGRA是一套以暴露量為導向、以假設為驅動的風險評估體系，包含一個或多個新方法，通過分級評估的決策樹，結合被評估物質及其相似化合物的相關數據開展安全風險的綜合評判。與傳統的基于“危害識別”的風險評估體系不同，NGRA更加關注暴露量以及人體內的代謝過程；在分級評估時，更加重視與人體反應相關性更高的生物學機制研究和體外檢測數據。由于體外檢測數據和生物機制研究往往缺乏人體系統性代謝信息，體外檢測結果判定陽性的物質，在人體內可能快速代謝為其他物質或迅速排出體外，不會引起人體健康危害；反之，體外檢測結果為陰性的物質，可能在人體內代謝為產生健康危害的產物。

因此，僅靠體外檢測的數據，雖然能幫助識別危害的潛在可能性，但由于不能提供系統代謝及生物學效應信息，不足以對安全風險給出結論。NGRA通過結合更多相關的生物學機制和效應研究的新技術方法（NAMs），在傳統的危害識別基礎上，進一步準確預測“危害”的產生過程、暴露途徑及暴露量，幫助提高安全性評價結論的準確性和可靠性。

NGRA原則及常用評估工具

ICCR發布的《化妝品原料安全性評價綜合策略》提出了化妝品風險評估的9大原則，分為4個主要原則、3個實施原則和2個文件編制原則。4個主要原則分別為總體目標是人體安全風險評估、評估應以暴露為導向、評估以假設為驅動、評估旨在防止危害；3個實施原則分別為使用分層迭代的方法、對現有信息進行適當評估、使用可靠且相關的方法和策略。

NGRA強調，評估應側重暴露和假設。傳統的風險評估是通過危害識別及對外部暴露量（應用劑量）的估計，對風險進行預測，NGRA則注重外部和內部（系統性）暴露量的精細評估。傳統的風險評估采用經典的毒理學測試方法，獲得“未觀察到有害作用的劑量”（NOAEL值），以此外推到人并達到危害識別的目的；NGRA評估更加注重化學暴露引起的生物學效應，在選擇毒理學測試方法時，需要以“防止危害”為前提。NGRA評估時，要合理利用現有信息，以確定評估的范圍和方向。同時，NGRA評估要求具有“獨立透明”的評估邏輯，理想情況下，評估邏輯應當不依賴于評估員的經驗，還應描述不確定性的來源并盡量量化不確定性。

NGRA主要采用NAMs開展評估。NAMs通常為生物學效應關聯性較強的高通量體外方法。ICCR介紹了在化妝品原料風險評估中可能涉及的14類新技術方法，涵蓋系統生物學、生物信息學、結構化學、計算毒理學等多個研究領域，并逐一介紹了這些方法的原理、優勢和局限性。

NAMs涵蓋的范圍非常廣泛，包括體外檢測、生物學機制研究、基于化學結構的量效分析等，檢測對象可以選擇人源性細胞、基因以及體外培養組織等生物相關性更高的對象。由于部分生物學機制研究或分子水平的檢測方法存在難以區分“生物學效應”和“毒性危害”的局限性，所以在NGRA評估的早期階段，應引入更多基于化學結構開展的交叉參照、計算機預測代謝產物、計算機模擬/定量結構活性關系等計算毒理學工具，以實現高通量篩選，同時為風險評估決策提供更多、更豐富的生物學毒理學相關信息。

對植物特色原料適用性仍待研究

2021年以來，為貫徹落實《化妝品監督管理條例》，《化妝品新原料注冊備案資料管理規定》《化妝品安全評估技術導則（2021年版）》《已使用化妝品原料目錄（2021年版）》等化妝品原料相關法規文件陸續發布，對我國化妝品及原料安全評價提出了新要求。雖然我國化妝品安全評價體系正在逐步完善，但對于新方法、新工具及新理念在我國化妝品原料安全性評價中的實際應用及與監管需求的適配性仍需加強。

NGRA為提高我國化妝品技術支撐能力提供了研究思路，但任何一種毒理學檢測方法都存在適用性和局限性，NGRA也不例外。目前，從國際研究進展看，計算毒理學和替代毒理學方法更多應用于化學結構明確的單一原料，而對于混合物、新興生物技術來源原料以及我國化妝品原料中的傳統植物特色原料是否適用，需要進行更多研究和探討。第一，計算機擬構和預測工具需要明確的化學結構，而植物原料、部分混合原料等組成復雜，很難檢測各組分的含量。第二，雖然很多原料在化妝品中的使用量較低，但可能具有一定生物學效應。這些生物學效應有些可用NAMs進行檢測，但可能因無法界定“生物學效應”與“毒性效應”之間的區別，不能通過暴露豁免的方式排除安全，如具有一定功效宣稱的植物原料、生物技術來源的原料等。第三，NGRA中可選擇的NAMs范圍非常廣泛，可能包含尚處于科學研究階段的新方法，方法關聯性和適用性可能因原料不同而有很大不同，對評估人員和審評人員均提出了挑戰。

建議我國持續關注NGRA的研究進展，加強相關領域的國際合作和技術交流，鼓勵行業開展NGRA評估的探索性研究，促進我國化妝品安全評價體系水平的逐步提升，更好地服務于化妝品安全監管。